如何创造神经现实
引言 / Introduction
从某些方面看，现代科学的确有点类似宗教（或文艺作品）眼中的“魔法”：
1.它们都对世界的运作规律提出确切的理论解释
2.它们都可以通过某种手段操纵自然力量
3.它们都通过大量文献和深邃思想来指引前进
4.它们都由极少数受过经年累月专业教育的人士来推动
5.……
只不过，“魔法”似乎更多通过人类自身力量发动，现代科学则主要借助外界力量来改造自然。这种改造可分为两个方向：“向外”和“向内”——过去数百年，人类在“向外”的道路上有长足进步，而“向内”的道路直到最近几十年才逐渐平坦。
现如今，在新兴技术推动下，有一批神经科学家们热衷于试验他们的“新魔法”——在大脑里植入各式各样的主观体验，抑或尝试读取人的思想。
他们的野心，是直接凭借大脑“神经”，创造一个颅内“现实”。
创造神经现实：不再是科幻
倘若了解一些大脑工作的基本原理，我们就会发现：其实这种“魔法操作”的思路也很明确和直白。
大脑的结构有点类似“大规模集成电路”，海量电缆（神经纤维）连接在同样海量的基本计算单元（神经元）上，形成复杂而精巧的局部结构，进而实现丰富的基本功能，再经过普遍而广泛的长距离交流，发展出更加复杂的高级功能，并调控身体的其他部位（如骨骼肌、内脏等）。
与目前常见的计算机相比，大脑的绝妙优势在于——它是活的。
基因和外部世界无时无刻不在修剪着大脑内部的结构，而这种“结构的后天变化”被称为“神经可塑性”——它被认为是学习和记忆的生理基础，是动物赖以适应环境求得生存的必需能力，也是帮助人类祖先升格为“有灵之长”的最重要的因素。
但大脑又是盲目的，它就像一个单纯的孩子，相信所有呈现给它的消息：对于大脑而言，只要负责视觉的区域被激活，它就认为看到了东西；负责嗅觉的区域被激活，它就认为鼻子在工作；负责恐惧的区域被激活，它就开始胆战心惊；负责运动的区域被激活，身体就开始跃跃欲试……
更严重的是，单纯的大脑还会认真记录下每一个接收到的信息，并主动修改自己的结构来适应它——就像它过往十几乃至几十年间从未停歇的那样。于是，“蒙骗”大脑似乎就轻而易举了。
事实上，人类过去经常做蒙骗大脑的事情（魔术表演就是一例），大脑也会自己蒙骗自己（各种感官错觉，以及对自身处境和思想的“合理化”）。
一种经典的视错觉：赫曼方格
只不过最近十几年来，神经科学家们打算“直接”在大脑里“定向”植入虚假的世界了。为了实现这个野心，目前神经科学家们最有力的工具是”光遗传学“、“即刻早期基因标记”、“双光子钙流成像”、“经颅电/磁刺激”和配套的神经药理学手段，同时还有其他新兴技术在跃跃欲试。
这些繁多的技术归根结底，都在试图做到一件事情：在尽可能大的尺度上（毫米乃至厘米级），精确操纵每一个神经元的精细时间-空间活动。
那么目前，人类做到了哪一步？
植入虚假视觉（和其他感觉）
人类是“视觉动物”，最为直接且雄辩的证据就是——人类大脑皮层几乎1/3的面积都被视觉相关区域占据。
视觉相关的皮层脑区（图中未标出额叶眼区）
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《神经科学原理（第5版）》
如果说“金钱”是当今人类社会资源分配的主要定量方式，那么对于大脑来说，“皮层面积”就是被各方争抢的资源。作为一个动态生长、时刻进行高强度计算的器官，有多少“皮层面积”就意味着有多少计算能力。在这个背景下，占据大脑皮层三分之一的视觉相关脑区无疑独领风骚、傲视群雄，其重要地位不言而喻。
并且，视觉系统是人类研究得最为持久而深入的感觉系统，它自然而然成为了科学家们尝试“植入虚假感觉”的重点关注对象。
那么，要从哪里下手呢？
初级视觉皮层和“主观视觉体验”息息相关，而视网膜则是视觉信号的源头。因此倘若直接操控这两个位置的神经元，就可能植入虚假的视觉体验。但更进一步，若要实现“多感觉整合”乃至“感觉和记忆、思维的整合”，那么最佳的技术发展路径，也许还是要聚焦在“大脑”之中。
经过长达几十年的理论准备和至少十几年的技术攻关，神经科学家们已经成功在小鼠、猴甚至人类身上植入了简单的“虚假视觉”。例如，北京大学唐世明课题组就使用光遗传学激活手段，成功为清醒猴植入了长时间的虚拟视觉，该研究发表在2018年的《PLOS Biology》上（见下图）。但是，目前的光遗传学技术依然需要开颅和注射病毒，属于“侵入且有损”的实验方法，因此只在实验动物上进行。
北京大学唐世明课题组发表在2018年《PLOS Biology》上的一项研究
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https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2005839
而在人身上，科学家们更青睐“非侵入式”的电刺激方式——局部电刺激可以激活数量有限的神经细胞，并且它的时间分辨率也能达到令人满意的毫秒级别。
在“给人脑植入虚假视觉”的探索中，最激动人心的恐怕是2020年5月发表在《细胞》的一项工作——科学家们成功在人脑中植入了有意义的简单视觉图像，并且使用的方法原理简单、直观，易于扩展（见下图）。
2020年5月发表在《细胞》的一项有关在人脑中植入有意义的简单视觉图像的工作
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https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.033
这项里程碑式的工作使用了“电极阵列”的“动态刺激技术”，通过有序依次激活初级视觉皮层的不同位点，被试的“眼前”会产生可识别的炫光图案。它的原理其实有点类似“眼冒金星”，本质上都是给初级视觉皮层传递了虚假的激活信息，只不过“眼冒金星”的信息是杂乱无序的，而科学家们提供的激活信息是有序的。
上述工作也许代表了人类尝试创造“视觉神经现实”的前沿，但真正的神经现实必然要求“多感觉整合”。
如果你喜欢去电影院，那么有可能见过一些自称“4D”的观影厅。它们使用可震动座椅和气味来配合电影画面，尝试营造更加身临其境的体验。因此，触觉和嗅觉也是虚拟体验的重要组成部分。
而相比于视觉，植入触觉可能更加容易。
人脑的初级体感皮层使用一种有序且“泾渭分明”的空间组织方式，来编码身体不同部位的触觉信息——也就是所谓人脑中的“倒立小人”（见下图）。早在20世纪40年代，神经外科医生们（例如Wilder Penfield、Edwin Boldrey、Theodore Rasmussen等）就通过微电流刺激病人大脑的体感皮层，直接引发了病人的主观感觉体验。在2001年，沃尔夫冈·格罗德（Wolfgang Grodd）等人用fMRI再次验证了“倒立小人”模型的正确性（https://doi.org/10.1002/hbm.1025）。
人脑中的“倒立小人”
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https://en.wikipedia.org/wiki/Cortical_homunculus
至于嗅觉——它本质上是对空气中各类化学分子的检测。在小鼠中，庞大的“嗅球”使得相关的神经操纵研究容易进行，但人脑的嗅觉区域藏在大脑最深处，因此在技术上想要操纵它相对困难，也许需要借鉴目前“深脑刺激”的方式——植入电极或光纤。但这种“侵入式”的方式注定难以大量应用，也为“在人脑中植入虚拟嗅觉”的发展前景蒙上一层不确定的阴影。
植入虚假情感和记忆
神经科学家们早就知道杏仁核与“恐惧”的关系（DOI：10.1038/sj.mp.4000812），也知道大脑奖赏中心和“快乐”的关系（DOI：10.1016/j.neuron.2015.02.018）。实验中，只要激活杏仁核与奖赏中心的特定位置，就能分别造成恐惧或快乐的主观体验，从而在脑中植入负面或正面的情感。
那么，倘若我们将这些积极或消极的情感与特定的行为、物体或场景建立联系，就可以创造一个之前不存在的“喜恶”或观点，甚至记忆。
例如，倘若我们在某人的脑中，将“恐惧”情绪和“喝水”行为建立强联系，那么对他来说，只要喝水，恐惧体验就会伴随而来。如果不及时纠正，这个人就会害怕喝水，并且将这个观点“合理化”，例如声称“水有毒”。《三体》中幻想的“思想钢印”技术，可以找到对应的脑科学理论依据。
得益于大脑强大的学习能力，上述操作并不困难。熟悉“神经可塑性”的研究者们都清楚：同步激活的神经元之间更容易建立强联系。因此，神经科学家只需要扮演“介绍人”，邀请负责不同功能的脑区“齐聚一堂，共同发声”（同步激活），让它们互交朋友（建立神经突触联系），后面的事情就可以顺其自然。
例如罗杰·L·雷东多（Roger L. Redondo）等人，早在2014年就通过神经药理学结合光遗传学的方式，将特定的情景记忆与情感绑定，从而创造出先前不存在的“喜恶”（见下图）。
罗杰·L·雷东多（Roger L. Redondo）等人的一项研究
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https://doi.org/10.1038/nature13725
创造神经现实，我们还缺什么
总而言之，目前人类已经可以通过直接干涉大脑活动，在实验动物中植入虚假的感官体验、情感，乃至记忆。但是我们必须清楚：神经科学家们目前在大脑中的“魔法实验”还在初级阶段。目前面临的最大瓶颈有三个：
第一，神经操纵技术的精度和可靠性还有待提升
目前能够实现精确操纵单个神经元的主流技术是光遗传学，而其他的神经操纵技术都免不了“大水漫灌”的局限性——不论是叠加电/磁场、直流电，还是热效应，其影响范围均难以控制在单细胞尺寸（几十微米以内），因此还谈不上足够“精确”。
而且，“大水漫灌”式的神经激活手段，不可避免地面临另一个重要的局限——它们难以实现神经操纵的“种类特异性”。
我们已经知道，复杂神经功能往往需要神经网络的参与，而成熟的神经网络一定存在着“兴奋”和“抑制”两种力量的拮抗与平衡，甚至在某些情况下， 还要考虑低调的神经胶质细胞（它们不产生动作电位）对局部神经网络功能的调节（例如浙江大学胡海岚课题组就发现，星形胶质细胞的钾离子通道Kir4.1与抑郁症具有直接关系。该工作发表在2018年的《自然》杂志，见下图）。
浙江大学胡海岚课题组发表在2018年《自然》杂志上的一项研究
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https://doi.org/10.1038/nature25752
那么如何在茫茫神经元海洋中，“精准打击”特定种类的神经元个体？目前成熟的手段是“光遗传学”结合“细胞膜表面抗原标记”，另外还有可能将“磁颗粒”与“细胞标记技术”结合，从而利用电磁场实现选择性的神经元激活。
第二，目前尚未发展出可靠的多脑区实时协同操纵技术
想要多脑区协同，首先需要实现多脑区同步成像。目前能够大范围（厘米量级）脑区成像的成熟技术（例如fMRI、内源性光学成像，以及特殊改造后的双光子显微镜）的有效时间精度往往以秒计，而想要有效操纵大脑精细活动，需要毫秒级别的时间分辨率。
令人宽慰的是，2018年以来，已有学者开发出新型电压敏感染料，有希望实现毫秒级别、单细胞精度的双光子成像，直接“看到”神经元的动作电位（文献见下图）。
上文提到的相关文献
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https://doi.org/10.1038/s41592-019-0493-9
上文提到的相关文献
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https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.004
关于目前双光子成像的最新进展，可以查看此文：《Wide. Fast. Deep: Recent Advances in Multiphoton Microscopy of In Vivo Neuronal Activity》
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https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1527-18.2019
第三，尚未研发出满足上述要求的非侵入式神经操纵技术
任何生物学技术想要走出实验室并应用到人类身上，都必须通过安全性和伦理学的严格审查。在人类大脑中植入电极，抑或注射用于转基因的病毒，都是难以被伦理道德接受的。因此，“非侵入”和“低损伤”，是神经操纵技术走出实验室之前要迈过的一大门槛。
但我们有理由相信，按照现在的神经科学发展速度，再加上近年来涌现的多个极富潜力的新技术手段，人类几年内就能在小鼠上实现“多感觉整合的植入虚拟体验”。如果更进一步，将这项技术应用到人类身上，也许用不了几十年。
毕竟从克隆羊多莉的出生，到克隆猴甚至基因编辑婴儿的出现，也就间隔了二十年。人类的“潘多拉魔盒”已经准备好了，只待有人将其打开。
倘若有朝一日，真的有人愿意迈出那一步，最有可能的手段有哪些？
在《如何创造神经现实》（下篇）中，我将尝试探讨这个问题。
2020.8
写于复旦大学 · 生命科学学院 · 视觉研究实验室
vision_shang@163.com
作者：殷尚墨羽 | 封面：Ines Cui
编辑：EON | 排版：酸酸